《细胞·代谢》：心脑相连！华科大团队发现动脉粥样硬化诱导血管性认知障碍的新机制

过去几十年的研究表明，动脉粥样硬化与VCI的发展有关，二者“共享”年龄、糖尿病和高血压等多种风险因素。动脉粥样硬化是导致血管狭窄的主要原因，通常被认为能够通过减少脑血流量促进缺血性白质损伤和VCI。不过，由于干扰因素太多，这其中具体的机制还不是很清楚。

在最近的《细胞·代谢》杂志上，由华中科技大学同济医学院附属同济医院秦川教授、田代实教授和王伟教授领导的研究团队发表最新研究成果。

他们发现，动脉粥样硬化斑块中，由巨噬细胞衍生的泡沫细胞产生的外泌体通过miR-101-3p-Nrf2-Slc2a1轴将线粒体功能障碍和代谢缺陷传递给小胶质细胞，促进了缺血性脱髓鞘。抗miR-101-3p或激活Nrf2的治疗可以改善VCI。这项研究不仅为VCI的机制和治疗提供了新的见解，还揭示了外周巨噬细胞和大脑小胶质细胞的联系。

研究人员使用UK Biobank队列，分析参与者在基线时的颈动脉内膜中层厚度（cIMT）和随访中的白质高信号强度（WMH，脑白质区域出现的信号异常）成像数据，发现无论脑血流量如何，动脉粥样硬化都可能导致白质宏观和微观结构损伤。

越来越多的研究显示，动脉粥样硬化斑块会不断地将大量携带特定物质的外泌体释放到血液中，而血液中的循环外泌体在连接中枢神经系统和外周疾病中发挥重要的致病性作用。因此，研究人员假设动脉粥样硬化相关循环外泌体可能是它驱动VCI的重要因素。

分别从动脉粥样硬化小鼠和对照小鼠中分离血浆外泌体，结果显示，动脉粥样硬化小鼠的血浆外泌体水平更高，且会加剧髓鞘脱失，透射电镜观察到髓鞘超微结构的松散和缺失，八臂迷宫和新物体识别两项认知测试则显示出更差的认知功能。也就是说，动脉粥样硬化循环外泌体加剧了缺血性白质损伤和VCI。

在进一步探索其中具体机制的过程中，研究人员首先注意到，动脉粥样硬化循环外泌体主要定位在小胶质细胞中，它们促进了小胶质细胞的激活，以及向促炎和过度激活表型的转变，从而加剧缺血性白质损伤。

动脉粥样硬化循环外泌体是由斑块中的不同细胞释放的，研究人员识别出了5个细胞群，其中外泌体分泌最强烈的为髓系细胞，而在髓系细胞亚群中，第5亚群，即泡沫细胞（吞噬大量脂肪的巨噬细胞）最为活跃，细胞轨迹分析显示，在巨噬细胞向泡沫细胞转化的过程中，外泌体分泌活动逐渐增强。

泡沫细胞来源的外泌体也能够加剧小胶质细胞中促炎因子的表达和分泌，并增加细胞内活性氧，加剧线粒体损伤。无论是泡沫细胞还是动脉粥样硬化血浆来源的外泌体，都抑制了包括葡萄糖摄取、糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）在内的整个葡萄糖代谢过程，最终导致小胶质细胞内ATP减少和能量不足，损害了缺血后小胶质细胞对髓鞘碎片的吞噬功能。

由于动脉粥样硬化小鼠血浆来源的外泌体对小胶质细胞造成影响后，细胞中miRNA介导的基因沉默显著增强，研究人员猜测，miRNA可能是动脉粥样硬化相关VCI分子机制中的关键，因此，他们进行了miRNA测序，找到了在差异表达中富集的miR-101-3p。在2个验证队列中，均观察到miR-101-3p在动脉粥样硬化循环外泌体中相对表达和绝对浓度显著升高。

miR-101-3p的下游靶点是Nrf2，它抑制了Nrf2的表达，这是一个抗氧化应激反应的重要转录因子。

过表达Nrf2的小胶质细胞内活性氧降低，包括葡萄糖摄取、糖酵解和氧化磷酸化在内的葡萄糖代谢缺陷得到改善，从而增强了ATP的生成，满足了小胶质细胞对髓鞘碎片吞噬的能量需求。这是由Nrf2激活下游，编码葡萄糖转运蛋白GLUT1的基因SLC2A1实现的。

最后，研究人员通过遗传学手段提高了小胶质细胞Nrf2的表达水平，显著减少了小胶质细胞激活和氧化应激损伤，并逆转了动脉粥样硬化小鼠的缺血性白质损伤和认知障碍。

他们还尝试了一种口服的能够穿透血脑屏障的Nrf2激活剂富马酸二甲酯（DMF），这是一种用于治疗复发性多发性硬化症的药物。DMF也成功减少了细胞内的活性氧和炎症反应，增强了葡萄糖摄取和中心碳代谢，促进了小胶质细胞的髓鞘碎片吞噬。

综上所述，本研究揭示了一种动脉粥样硬化导致VCI的新机制。此外，对Nrf2激活剂DMF的潜在治疗效果的验证也为动脉粥样硬化相关VCI患者提供了有临床转化价值的治疗靶点和方法。